Bến Xe Miền Đông có từ trước năm 1975 với tên gọi là Xa Cảng Miền Đông, trụ sở đặt tại số 286 đường Lê Hồng Phong, phường 1, Quận 10. Sau ngày đất nước thống nhất 30/04/1975, Ủy ban quân quản thành phố Sài Gòn Gia Định đã giao cho ngành Giao thông Vận tải tiếp quản, tổ chức điều hành Xa Cảng Miền Đông thực hiện nhiệm vụ chính trị, vận tải giao lưu thông thương giữa hai miền Nam – Bắc. Ngày 11/12/1976 Xa Cảng Miền Đông Trung Bộ ra đời là tiền thân của Công ty TNHH một thành viên Bến xe Miền Đông ngày hôm nay.
Đến năm 1978 theo chủ trương của thành phố, Công ty Xe khách liên tỉnh Miền Đông ra đời và Bến xe khách Miền Đông là đơn vị trực thuộc Công ty Xe khách liên tỉnh Miền Đông, hạch toán nội bộ, năm 1981 thành phố quyết định chuyển Bến xe Miền Đông đến vị trí phường 26, quận Bình Thạnh và đầu tư cơ sở vật chất ,trang thiết bị ban đầu. Bến xe Miền Đông xây dựng từ 1985 trên diện tích khu đất 67.857 m2 (có vị trí địa lý tại cửa ngõ phía Đông thành phố Hồ Chí Minh, được bao quanh bởi các đường Quốc lộ 13, Nguyễn Xí và Đinh Bộ Lĩnh, phường 26 – Quận Bình Thạnh). Theo luận chứng kinh tế kỹ thuật xây dựng công trình Bến xe Miền Đông được Ủy ban Nhân dân thành phố Hồ Chí Minh phê duyệt theo quyết định số 182/CT-UB ngày 25/12/1984 với tất cả 19 hạng mục công trình nhưng việc thi công mới được 10 hạng mục công trình và phải tạm dừng năm 1990.
Thực hiện cơ chế thành lập và giải thể doanh nghiệp nhà nước ban hành theo Nghị định 388/NĐ-HĐBT ngày 20/11/1991 của Hội đồng bộ trưởng (nay là Chính phủ) Bến Xe miền Đông được thành lập lại theo thông báo thỏa thuận số 27/TB ngày 11/01/1993 của Bộ Giao thông Vận tải và quyết định số 40/QĐ-UB ngày 26/01/1993 của Ủy Ban nhân dân thành phố Hồ Chí Minh và chính thức trở thành đơn vị độc lập trực thuộc Sở Giao thông vận tải TP.HCM. Tháng 11/1996 thực hiện quyết định của Thành phố Bến xe Miền Đông đã tổ chức tiếp nhận chuyển giao một số luồng tuyến từ Bến xe Văn Thánh về Bến xe Miền Đông đồng thời được chuyển thành doanh nghiệp nhà nước hoạt động công ích theo nghị định số 56/CP ngày 02/10/1996 của Chính phủ và quyết định số 5347/QĐ-UB ngày 02/10/1997 của Ủy ban nhân dân thành phố Hồ Chí Minh và cũng trực thuộc Sở Giao thông Vận tải thành phố.
Ngày 15/7/2004 Ủy ban Nhân dân thành phố Hồ Chí Minh có quyết định số 172/2004/QĐ-UB về việc thành lập Tổng Công ty Cơ khí Giao thông Vận tải Sài Gòn thí điểm hoạt động theo mô hình Công ty mẹ – Công ty con (Bến xe Miền Đông là thành viên của Tổng Công ty); đồng thời ngày 30/12/2005 Ủy ban Nhân dân thành phố Hồ Chí Minh có quyết định số 6683/QĐ-UBND về việc chuyển Công ty Nhà nước Bến xe Miền Đông thành Công ty TNHH một thành viên Bến xe Miền Đông (sau đây goi tắt là Bến xe Miền Đông)